Covid19 : rôle préventif majeur des antibiotiques (macrolides, cyclines) sur la mortalité de l’épidémie et rôle potentiel des « coopérations bactéries/ virus »

Résumé :

Alors que la majorité du corps médical mondial s’est polarisé sur le thème « Chloroquine or not Chloroquine ! » deux praticiens, un biologiste et un pneumologue, en bons navigateurs, sont allés cherher le vent ailleurs ! A partir d’observations de cette nouvelle virose et s’appuyant sur leurs travaux innovants antérieurs, dans le domaine peu connu des « coopérations bactéries/virus », ils ont mené une enquête pour chercher les éventuels complices du virus Covid-19. Ils ouvrent et argumentent la piste des « co-facteurs bactériens » intervenant dans la pathologie du Covid-19. Ils démontrent qu’il peut y avoir dans les complications mortifères du virus, une « association de malfaiteurs », agissant souvent masqués dans le microbiote pulmonaire, qui par un jeu de relations complexes, fait passer la maladie du stade viral, présentant, comme beaucoup d’autres coronaviroses, de faibles symptômes, à un stade de véritable « tsunami » inflammatoire aboutissant à « l’orage cytokinique » et à ses conséquences souvent auto-immunes. Spécialistes, pour avoir collaboré à L’IHU de Marseille, de ces bactéries intracellulaires, généralement quièscentes dans l’organisme (Mycoplasmes, Chlamydias, ..)de certains patients, ils montrent qu’elles peuvent perdre leur masque et participer aux altérations décrites à l’occasion de certaines viroses respiratoires. Ils n’ont pas été surpris des excellents résultats obtenus par le seul traitement antibiotique préventif utilisant un macrolide ou selon les pays une cycline, molécules très efficaces sur ces germes. Les résultats obtenus par les praticiens de ville, ayant opté (souvent en France par obligation : cf décret du 26 mars) pour cette approche préventive, classique dans les pneumopathies atypiques, nous laisse beaucoup d’espoir dans la chute des complications à l’occasion d’un éventuel retour du virus à l’automne prochain. 

Didier Raoult devant le Sénat: « Il ne peut y avoir d’avancées en science sans polémique ! L’issue des travaux me contredisant ne me gène pas » 

Ce nouveau virus nous a tous surpris.

Ses graves complications, aujourd’hui bien connues, tant inflammatoires (l’orage cytokinique) que vasculaires (micro embolies, atteintes des endothéliums), ne se manifestent que pour environ 15% des sujets infectés sans que la cause de cette orientation différentielle des complications soit encore bien établie.

S’il est admis que certaines comorbidités (obésité, hypertension, âge avancé, diabète) précipitent les sujets atteints vers la réanimation avec un risque de décès évalué à 40%, on ne sait pas pourquoi l’orage cytokinique se produit chez certains et pas chez d’autres, pourquoi le virus reste complètement asymptomatique chez certains patients, pauci-symptomatiques chez d’autres et ne touche que très peu les enfants à l’exception du syndrome de kawaski !

Nous avons mené une enquête pouvant apporter certaines réponses:

I) « A la recherche d’une éventuelle association de malfaiteurs », complices du coronavirus  Covid19

Trois hypothèses, pouvant être concomitantes, sont en discussion dans la responsabilité de ces complications:

– La piste de l’immunité croisée avec d’autres coronavirus.

– La piste génétique (parfois la génétique conditionnant le microbiote pulmonaire prédispose à la réceptivité de certains virus, ou de germes que nous appellerons « les complices  ou co-facteurs» du virus : les intra cellulaires).

– La piste de co-facteurs bactériens du microbiote pulmonaire, entrainant une coopération plus ou moins « explosive » selon le cofacteur incriminé.

Ces trois pistes pouvant potentialiser leurs effets ou leurs conséquences dans certains cas. Nous avons axé notre enquête sur la dernière piste citée, piste pouvant parfois croiser les deux autres.

Les coopérations de type bactéries / bactéries ont été décrites depuis très longtemps notamment à propos du microbiote digestif ou vaginal, plus rarement au niveau pulmonaire ou le microbiote est d’étude récente (1).Tout récemment nous avons appris que l’administration pulmonaire et/ou digestive d’un cocktail de lactobacilles, avant l’infection par le redoutable bacille pyocyanique, semble protectrice, que ce soit dans la mucoviscidose ou les pneumopathies nosocomiales.

« Les membranes muqueuses des voies respiratoires sont constamment exposées aux micro-organismes présents dans l’air qu’on respire. Cependant, l’arbre respiratoire a été considéré pendant longtemps comme un endroit stérile chez les sujets sains à cause des phénomènes d’épuration mécanique et de phagocytose. Une croyance qui explique le retard d’intérêt porté au microbiote respiratoire.La composition du microbiote respiratoire chez les sujets en bonne santé est différente de celle chez les personnes malades. Plusieurs arguments sont en faveur de son implication dans les maladies inflammatoires de l’arbre respiratoire ».

Le rôle du microbiote respiratoire à l’état normal n’est pas encore très bien élucidé.Très récemment, de nombreux microorganismes (bactéries, virus, champignons) ont également été mis en évidence dans les voies aériennes inférieures des sujets en bonne santé, rendant caduque le concept classique de stérilité des voies aériennes normales. Plusieurs questions se posent aujourd’hui : ces germes sont-ils des « touristes » ou des résidents permanents du tractus respiratoire ? Quel est leur rôle chez le sujet en bonne santé ? Comment interfèrent-ils avec les pathologies pulmonaires et leur prise en charge thérapeutique ? Cela pose la question éternelle « colonisation versus infection ».

Les déséquilibres de flore modifiant ces coopérations (synergiques ou antagonistes) ont fait l’objet de nombreux travaux à propos des microbiotes digestifs et vaginal, très rarement à propos du pulmonaire. De multiples facteurs peuvent appauvrir la diversité bactérienne et engendrer un déséquilibre du microbiote respiratoire : certains sont liés à l’organisme (baisse des défenses immunitaires, difficultés pour tousser…) nous les appelons les Immuno Déficiences Chroniques Partielles : IDCP (notamment les hypertendus, les obèses et les diabétiques), d’autres sont environnementaux (tabac, infections virales, traitements antibiotiques…). Le déséquilibre (dysbiose) du microbiote pulmonaire peut favoriser l’émergence de bactéries ou de champignons pathogènes, et contribuerait au développement de maladies respiratoires chroniques, telles que l’asthme, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et dans certains cas pourrait favoriser « la coopération » de ces bactéries avec certains virus lors de la survenue d’une virose respiratoire.Nous savons par contre que les infections virales jouent un rôle sur ce microbiote en déséquilibrant les systèmes de défense locaux (macrophages, IgA sécrétoires, lymphocytes T, mucus, cils etc..) et ce d’autant plus qu’il survient chez des IDCP ou sur des BPCO.Y aurait-il à ce niveau des « coopérations bactéries/virus »  amplifiant cette primo-infection virale et révélant de surcroit la virulence de certains germes intra cellulaires quiescents passant du « stade  de la colonisations au stade de l’infection »?

La piste d’une telle coopération, la coopération bactéries/virus, ouverte* par le Pr Montagnier à propos d’un éventuel co-facteur dans le réplication du virus HIV, s’est limitée à quelques publications n’ayant pas été suivies de recherches approfondies en dehors des co-infections favorisant l’infectiosité du virus via la pénétration du virus dans les muqueuses ((2).

Cette piste de la « coopération bactéries/virus » que nous avions décrite dans le cadre de nos travaux sur les mycoplasmes à la suite d’une étude menée en partenariat avec l’équipe du Pr Montagnier (A Blanchard, Mme Bonissol) est peu décrite dans la littérature (3). Seul le champ du domaine vétérinaire, dans lequel nous avons poursuivi nos recherches (cf BVT et la mise au point du vaccin de la leishmaniose canine), après avoir quitté le champ des maladies infectieuses humaines, présente des publications avancées dans ce domaine .

 Cette piste ouvre une voie nouvelle dans la compréhension des complications des viroses respiratoires pour lesquelles l’usage classique d’un antibiotique à titre préventif des surinfections peut, surtout présenter à de nombreuses occasions, notamment dans le cas présent du Covid19, un effet « préventif » des complications liées à ces « coopérations bactéries/virus », effet souvent interprété comme une action antivirale exagérée de cet antibiotique qui en réalité n’agit que sur les « co-facteurs » bactériens mal connus .

a) Voici comment une observation a pu faire ressurgir un de nos brevets concernant ces «coopérations bactéries/virus ».

Nous citerons à ce niveau du développement une phrase de D Raoult prononcée lors de son audition par le sénat le 7/4/2020, phrase au combien opportune dans le cadre du conflit qui a récemment opposé « méthodologistes » et « pragmatiques » dans cette guerre contre le virus:

« Tout commence toujours dans les maladies nouvelles par de l’observation anecdotique, ensuite par des séries observationnelles qui permettent de cerner les questions basées sur l’observation initiale ».

Ce sont précisément les observations de ses premiers travaux, sur la comparaison des courbes de la chute virale des malades traités par l’hydroxychloroquine (HCQ) seule, avec celles traitées en association avec l’Azithromycine (AZI), qui ont attiré notre attention.

Ce dernier précise toujours lors de son audition « l’efficacité de l’Azithromycine a été pour nous une surprise du fait de la rapidité de son action sur le portage viral ».

Nous avions dès cet instant prévenu l’IHU et le ministre de la santé, de cette piste pouvant évoquer une intervention bactérienne dans la survenue des complications, en leur demandant de confirmer ou d’infirmer ces hypothèses dont nous n’avions pas voici deux mois les preuves. .

Cette chute brutale de la charge virale, dès l’addition de l’antibiotique, ne pouvait s’expliquer à notre avis par l’activité propre antivirale de l’AZI (cette action décrite in vitro serait due in vivo par la propre activité anti-bactérienne sur un co-facteur présent (type Mycoplasme ou Chlamydiae Pneumoniae CP). Elle ne pouvait non plus s’expliquer, in vivo, par son activité

anti-inflammatoire, activité qui est au contraire contrindiquée dans tous les traitement lors de la phase virale, avec pour conséquence l’aggravation de l’évolution des patients : l’inflammation dans cette phase est nécessaire au combat de l’organisme contre l’infection.

C’est sur la base de nos* travaux antérieurs de recherche appliquée au sein de la société IM« International Mycoplasma », à l’époque leader mondial dans le diagnostic d’une famille très particulière, les mycoplasmes, dans lesquels nous avions démontré (in vitro et in vivo) en collaboration avec le Pr Montagnier le rôle d’agents infectieux « opportunistes » dans des «coopérations bactériennes » que nous avons conduit notre enquête.Ces travaux ont été présentés à l’IOM (International Organisation of Mycoplasmology) rassemblant tous les spécialistes humains, vétérinaires et agronomes étudiant « les mollicutes ».

 Certains germes intra cellulaires (Mycoplasmes, Chlamydias) sont capables d’inter-réagir avec des virus à ARN, en amplifiant leur réplication virale (cf brevet EP0646473B1). Cet effet paradoxal pour les virologues, habitués à lutter contre les contaminations des cultures cellulaires par « les Mycoplasmes », à reçu un échos « ironique » au sein de l’IHU lorsque nous nous sommes aventurés, voici quelques années, à évoquer ce brevet et les effets décrits. Après une revue bibliographique poussée nous n’avons retrouvé cet « effet paradoxal » des mycoplasmes uniquement dans des travaux vétérinaires. Cet effet in vitro, décrit dans le brevet cité, a été confirmé in vivo par notre équipe** de chercheurs, en Afrique dans le cadre de la transmission materno-foetale du virus HIV . Nous avons corrélé, en partenariat avec l’institut Pasteur, la charge virale endocervicale du virus ( charge responsable de la contamination lors de la délivrance) à la colonisation du col par les germes intracellulaires (Chlamydiae et Mycoplasmes).

Dans le contexte des complications du covid19 nous savions que certains Mycoplasmes, notamment le Mycoplasma Pneumoniae (MP) pour la sphère pulmonaire, sont porteurs d’un « super antigène » (la protéine d’adhésion P1). Cette protéine est capable de provoquer des « orages cytokiniques » en favorisant la production de grande quantité d’interleukine 6, cytokine mise en évidence dans les complications liées au coronavirus et dont le dosage est l’un des critère d’orientation des complications. Ces co-facteurs (Chlamydiae Pneumoniae, Mycoplasma Pneumoniae), parfois présents dans le microbiote pulmonaire, à l’état quiescents : ils obéissent à un phénomène « d’échappement » du système de défense par un mécanisme complexe induisant un portage sans grandes manifestations clinique en dehors des poussées aiguës. Ils pourraient, alors par leur présence quiescente très difficile à diagnostiquer, amplifier la virulence du virus soit par la simple augmentation de la charge virale (rôle de catalyseur des Chlamydias P) soit par ce même procédé couplé à la présence d’un « super antigène » potentiellement capable de provoquer des « orages cytokiniques » (rôle de « détonateur » du Mycoplasma Pneumoniae et de sa protéine P1).

L’ effet surprenant de l’antibiotique dans la chute de la charge virale, associé avec nos connaissances liées à nos travaux antérieurs, nous a orienté sur le rôle capital que pouvait jouer l’AZI dans un « effet préventif » majeur, bien plus important que celui de l’HCQ.

 Cette observation nous a mis sur la piste d’ éventuels « complices » du virus réputés sensibles aux macrolides (du moins en Europe : ce n’est pas le cas en Asie) dans le déclenchement du processus physiopathologique dont les aspects cliniques semblent très proches des complications parfois observées dans les cas graves d’infections à Mycoplasma Pneumoniae (4).Les complications de ces infections à MP sont des atteintes dermatologiques, neurologiques, cardiologiques et hématologiques, souvent liées à des auto-anti-corps notamment des hémagglutinines.

Si le traitement en bi-thérapie, proposé par l’IHU de Marseille a pu donner de bons résultats (dès le début des premiers symptômes) c’est à notre avis essentiellement dû à l’AZI car l’utilisation de l’HCQ à ce stade est plutôt contre-productive par le puissant effet immuno-modulateur de cette molécule , effet utilisé dans le traitement des maladies auto-immunes chroniques (Lupus, ¨Polyarthrites, etc..).

Toutefois si les résultats de D Raoult sont souvent controversés, alors que grâce à l’AZI elle a permis de sauver des vies, c’est que l’indication proposée a régulièrement été mal respectée.

En milieu hospitalier, prescrite à un stade souvent trop avancé de la maladie, nous sommes à un stade ou seuls des traitements anti inflammatoires puissants et/ou anticoagulants peuvent sauver les patients ( cf article sur les CIVD décrites par le Pr Dignat-Georges du CHU de Marseille et j.jacc (5). Ors dans ces situations tardives l’association HCQ+AZI se révèle même toxique sur des malades dont la situation cardiaque est fortement altérée (seul intérêt présenté par les publications Américaines de Magnagnoli chez les GI en et sur les 671 hôpitaux des études très conditionnées du Lancet)/ il faut remarquer à ce niveau que Magnagnoli a réalisé l’exploit de mettre dans sa cohorte témoin non seulement des cas moins graves, mais en plus 31% de patients sous AZI : pas étonnant qu’ils aient eu moins de morts qu’avec HCQ!!! .

Par contre, de nombreuses publications dans le monde entier (6), décrivant les résultats obtenus, et ce dès les premiers symptômes,, ont confirmé une certaine efficacité de la bi- thérapie, sous surveillance cardiologique rigoureuse, dans la diminution des hospitalisations et dans le taux de mortalité. Ces résultats sont à notre avis essentiellement dus, au début de la maladie, à l’AZI. Des résultats favorables ont même été obtenus dans la première phase de l’hospitalisation (cas ou les IL6 ne sont pas encore très élevées ; cf résultats du Pr Perronne de Garches). Ces résultats montrent aussi que cette efficacité se renforce à ce stade ou l’effet anti inflammatoire est justifié, toutefois selon le tableau du Pr Perronne, l’AZI, utilisée seule, est aussi efficace que la bi-thérapie prouvant le rôle capital de l’activité antibactérienne jusqu’à un stade débutant du « tsunami inflammatoire » (taux d’IL6 encore modéré).

 b) « hydroxychloroquine or not hydroxychloroquine ?

 Avec toutes ces observations il était temps de sortir du débat pro/con.

Ce débat, qui s’appuyait sur des essais qui partaient dans tous les sens, a focalisé toutes les énergies, sans jamais « répliquer » les indications précisées par cette bi-thérapie.Il a rendu « schizophrène » tout le milieu médical et a créé un fossé entre la médecine de ville « observationnelle »et les hospitaliers « méthodologistes » souvent orthodoxes, entre les pro Raoult souvent séduits plus que convaincus et les anti Raoult souvent virulents.

Les praticiens de ville, qui ont très souvent traité les patients dès le début des symptômes soit en bi-thérapie soit par AZI seule (avec d’excellents résultats les laissant dubitatifs), observaient des améliorations cliniques plus rapides et des effets préventifs sur les hospitalisations en comparaison des malades non traités (limité au Doliprane).

Habitués à prescrire du Plaquénil, dans le cadre des maladies auto- immunes chroniques, ils n’observaient pas les effets toxiques dénoncés sur tous les plateaux de télé dans la mesure ou ils effectuaient un bilan cardiaque et un dosage du potassium avant l’administration de la bithérapie.

Les hospitaliers, de leur côté, débordées par la vague submersible des patients Covid19, n’arrivaient pas à obtenir de résultats probants avec la molécule d’HCQ présentée comme l’élément essentiel de la bi-thérapie (cf essais Discovery, Hycov, etc..).

Suivant le stade d’utilisation, les résultats discordaient totalement. Préoccupées aussi par le changement brutal de solutions thérapeutiques, passant de l’hyperventilation à la résolution d’un problème hématologique (micro embolie), ils n’étaient pas les mieux placés vu les difficultés à affronter de plein fouet l’épidémie, pour effectuer les essais de validation de la bi-thérapie proposée (en tout début des premiers symptômes!!!) et ce d’autant qu’à ce stade, la bi-thérapie pouvait révéler de graves complications cardiaques.

Nous allons développer dans le chapitre suivant les preuves de la meilleure efficacité, en tout début des premiers symptômes, de l’AZI en mono-thérapie à celle de l’association (AZI+HCQ) proposée par le Pr Raoult. Mais alors pourquoi l’addition des deux molécules serait-elle moins efficace ?

Dès les premiers symptômes, nous sommes déjà dans une étape de la maladie dans laquelle le virus a déjà commencé à développer sa virulence (phase d’incubation) c’est à dire 5 ou 6 jours après que le virus soit rentré en contact avec le patient. A ce stade, l’HCQ, connue pour ses propriétés immuno-modulatrices, est contreproductive : raison pour laquelle tous les anti inflammatoires ont été contrindiqués par l’ANSM. La réaction inflammatoire du début de l’infection, est une réaction naturelle de défense et s’y opposer, ne fait que favoriser la « greffe » ainsi que la réplication du virus. Nous verrons que ces propriétés immuno-modulatrices sont par contre utiles dans une phase plus tardive de la maladie : la phase inflammatoire du début (quand les IL6 sont encore modérées) : c’est dans cette phase ou un autre immuno-modulateur utilisé dans les polyarthrites (le Tocilizumab) s’est révélé efficace chez certains patients.

II) Un faisceau de présomptions cerne le/ou les coupables potentiels

1°)L’AZI n’était présenté, dans la recommandation de l’IHU, qu’à titre préventif pour éviter les « sur infections » : Hors elle a en réalité joué un rôle « curatif » sur les « co-infectants » potentiellement responsables de « l’orage cytokinique », en « décapitant » le ou les véritables co-responsables des complications.

C’est un concours de circonstances débutant le 26 mars, dommageable pour les malades qui n’ont pu avoir le traitement de l’IHU (cf conséquences non négligeables sur la mortalité) , qui a fait avancer notre « enquête » sur la recherche des« coupables ». Nous avons pu confirmer, grâce à ce concours de circonstances, le rôle préventif primordial de l’AZI sur celui de l’HCQ.

 Alors que les résultats de l’IHU de Marseille montraient que le traitement proposé, appliqué comme il était préconisé, permettait de diminuer de façon manifeste tant les hospitalisations que la mortalité (environ 50% : confirmé par la comparaisons de taux de mortalité pour 100.000 h à Marseille/Lyon et par de nombreuses études étrangères), un décret surprenant est venu, le 26 mars, « interdire » l’utilisation de l’HCQ ( médicament ayant son AMM et utilisé depuis 70 ans), aux médecins de ville : Une première dans l’histoire des prescriptions médicales.

Comme ils étaient les seuls qui pouvaient appliquer le traitement préventif proposé, ce décret réservant l’HCQ aux seuls hospitaliers a créé une situation « ubuesque », ne permettant pas de reproduire les résultats de l’IHU.En dehors de l’étude compassionnelle des médecins du collectif « laissons les médecins prescrire » qui valide les résultats de l’IHU, seules des publications étrangères ont pu dupliquer la bi-thérapie. Toutefois l’interprétation des résultats issus de cette bi-thérapie dans des pays étrangers, pays dans lesquels l’AZI, seule molécule antibiotique proposée qui a été dupliquée dans le monde entier (voir les statistiques mondiales de prescription de cette molécule : 55% versus 35% pour l’HCQ), un biais majeur d’interprétation doit être pris en compte : les résistances du MP à l’AZI, pouvaient venir fausser l’interprétation de ces résultats étrangers ( 26% de résistance en Italie, 90% en chine, 80% dans les autres pays d’Asie).

Par contre cette interdiction a opportunément orienté un certain nombre de médecins de ville, n’ayant pas accès à l’HCQ, à ne traiter que par l’AZI, parfois associé au Zinc.

Cette conséquence dans un pays, la France, où la résistance du MP à l’AZI est faible leur a permis « d’observer », et pour certains de « signaler » une réduction des complications (malades hospitalisés) et un taux de mortalité qui se révèle encore plus faible que celui obtenu avec le protocole IHU (ou d’autres publications allant dans le même sens cf v4 newbrunswick).

Le premier médecin (DG) contacté , a recensé (7) sur 379 patients diagnostiqués Covid19 (c’est le grand Est !!) : 2 hospitalisations (ressorties rapidement) et aucun décès (aucun rapport avec les chiffres des 15% de complications des non traités).

Le deuxième généraliste contacté (JJE) avait des résultats tout aussi surprenants : sur sa cohorte de malades traités avant l’utilisation de l’AZI, 32 malades ont été hospitalisés dont 12 décès, puis suite à la prescription d’AZI il n’a eu aucune hospitalisation et aucun décès sur l’ensemble de ses patients traités. Même en sachant que 85% des patients guérissent spontanément, ces résultats ne pouvaient pas laisser des observateurs aguerris indifférents.

Par contre ces médecins ont tous reçu des lettres menaçantes du CO et de l’ANSM.

Pour confirmer cette première impression, qui correspondait à nos attentes (la neutralisation par un macrolide du complice le plus redoutable du virus dans la survenue des complications), nous avons décidé de collégier, en partenariat avec tous ces médecins de ville, des données déclaratives suffisamment importantes de patients traités à titre « préventif » et ce dès le début des premiers symptômes.

Nous en sommes aujourd’hui, à plus de 50 médecins de ville, allant du Grand Est, à l’Ile de France, en passant par le SudEst, qui, sur près de 2000 patients traités, ont obtenus les mêmes très bons résultats avec AZI en mono-thérapie ( ou dans certains cas avec un autre macrolide : Clarithromycine).

Sur ces 2000 cas traités, alors que les statistiques nationales évaluent entre 10 à 15% la survenue de complications justifiant une hospitalisation, le taux d’hospitalisation de cette étude compassionnelle, se situe à moins de 2% et le taux de mortalité à moins de 0,2% soit 5 fois moins que les cohortes de malades non traités, et moitié moins que celle décrite par le protocole de l’IHU sur sa cohorte ambulatoire : cohorte qui au demeurant était moins ciblée que celle des malades des médecins de ville. Dans le cas de l’IHU, il y avait beaucoup de volontaires voulant se faire tester, alors que chez les médecins de ville les patients consultaient tous pour des signes cliniques évocateurs, confirmés ou non par PCR.

En période épidémique, telle que celle qui a balayé le grand Est ou l’Ile de France, il est difficile de mettre en doute le diagnostic posé par ces cliniciens concernant les 50% de diagnostics non confirmés par la PCR (lié à la faible disponibilité des test en mars) .

Un tel doute serait assez péjoratif vis à vis de ces cliniciens qui se sont retrouvés au front au péril de leur vie et ce d’autant qu’il a été établi que, durant l’épidémie, peu de cas viroses respiratoires, pouvant présenter les mêmes signes cliniques, ont été signalées : très peu de grippe (70 morts seulement d’après la DGS) et peu de cas de RSV (étude réalisée par l’IHU) ont été diagnostiqués.

Les quelques complications, citées par ces médecins de ville, peuvent s’expliquer soit par des pathologies révélées, soit par certaines résistances du MP aux macrolides (c’est dans ces cas ou il faut passer aux cyclines).

Les rares décès sont superposables à ceux que l’on se retrouve, à cause des comorbidités incontournables, dans les épidémies de grippe malgré la vaccination.

2°) La piste d’un cofacteur (ou de plusieurs) sensible aux macrolides se précisait !

Non seulement les complications inflammatoires (orage cytokinique) , et extra pulmonaires (micro embolies dues aux hémagglutinines : agglutinines froides) correspondaient aux cas graves décrits suite aux infections à MP, mais de plus les manifestations auto-immunes (anti-corps anti-organes signalés) permettait des recoupements évocateurs.Les atteintes du système nerveux central désoriente actuellement les cliniciens chargés du suivi des patients faisant ces complications. Elles sont à rapprocher des complications neurologiques de 10% des malades hospitalisés suite à des complications liées à une infection à Mycoplasma Pneumoniae:2 à 14 jours après l’atteinte respiratoire une cascade d’atteintes allant du moins grave (atteinte des nerfs crâniens : on retrouve la perte de l’odorat, et du goût) aux plus graves (encéphalites pouvant laisser des séquelles chez les enfants comme chez les adultes).Il est à noter que l’ADN du MP n’est que très rarement détectable par PCR ce qui renforce l’idée que ces atteintes neurologiques sont dues à des facteurs immunologiques et inflammatoires. « Les virologues expliquent que certains virus, et le Sars-CoV-2 en est un, comme le virus du sida, peuvent affecter le cerveau de deux manières. Soit par le déclenchement d’une réponse immunitaire anormale appelé « orage de cytokine », qui provoque une inflammation du cerveau (ce serait le cas avec MP) : cela s’appelle une encéphalite auto-immune, explique Michel Toledano, neurologue à la Mayo Clinic dans le Minnesota. Soit par une infection directe du cerveau : cela s’appelle une encéphalite virale » (ce pourrait être le cas chez des immuno déprimés sans Mp présentant une amplification virale importante.(autre co-facteur que le MP souvent sensible aux macrolides) .

3°)La confirmation nous a été apportée par trois autres recoupements décisifs :

a) Une récente étude chinoise du Wuhan Union Hospital***, avec qui nous sommes en contact, constate de son côté une différence dans l’évolution des complications entre un groupe de patients portant des anticorps IgG anti Mycoplasma Pneumoniae ( groupe1 :des patients antérieurement infectés mais actuellement protégés) et un groupe n’ayant pas ces anticorps pouvant donc être potentiellement co- infectés par le MP (groupe2).

Outre le fait que les groupe 2 présentent des lymphopénies beaucoup plus importantes laissant présager une plus grande réceptivité infectieuse, ils ont constaté qu’aucun patient du groupe1 1 ayant ces anticorps n’avait développé des complications : aucune complication versus 15% sur des cohortes des patients français non traités.

On retrouve dans ces « effets préventifs » des anticorps IgG anti-Mycoplasma Pneumoniae le même effet protecteur que celui de l’AZI, molécule antibiotique connue pour neutraliser l’action du « catalyseur », le MP, dans l’explosion cytokinique.

L’étude chinoise qui compare les formules sanguines des patients avec ou sans Anticorps MP, montre, chez les patients ayant une sérologie négative (groupe2), une augmentation des polynucléaires neutrophiles ( typique des infections bactériennes) et une diminution des lymphocytes (dû au COVID) : constatation beaucoup plus en faveur de la responsabilité d’une bactérie que d’un virus non sur-infecté. A l’opposé, les patients du groupe 1 ayant des sérologies MP positives ont une formule typique des infections virales non sur-infectées (augmentation des lymphocytes et diminution des polynucléaires neutrophiles).

En contact avec cette équipe chinoise, comme avec d’autres virologues et infectiologues français (Marseille, Versailles), nous leur avons proposé d’affiner cette implication du (ou des ) «co-facteurs» potentiel, en recherchant les IgM et une éventuelle séroconversion chez des patients ayant présenté des complications (surtout chez les enfants présentant des signes voisins du syndrome de Kawasaki).Les retours terrain sont en cours.

b) Un premier retour issu du CHU de la Timone à Marseille, nous a signalé deux sero- conversions à Mycoplasma Pneumoniae chez des enfants ayant présenté un syndrome de Kawasaki : résultat peu surprenant quand l’on sait le MP est l’agent infectieux le plus fréquemment impliqué dans les Kawasaki décrits en dehors de cette épidémie.

c) Puis, suite à notre demande formulée aux praticiens de ville de visualiser d’éventuelles sero-conversions, il nous a été signalé un deuxième retour : un patient Covid+ présentant des complications respiratoires (essoufflement), musculaires, et digestives qui perduraient présentait une sérologie positive (IgM) à Légionella Pneumophila confirmant le rôle éventuel d’autres bactéries intra cellulaires dans l’hétérogénéité des complications.Le malade ayant bien récupéré après traitement à l’AZI.

d)Une étude sérologique rétrospective nous a été proposée par un responsable d’un grand groupe national de laboratoires privés pour étudier les sérologies des malades Covid+ en Chlamydiae Pneumoniae et en Mycoplasma Pneumoniae afin d’essayer de différencier le suivi de l’évolution de ces patients en fonction de la sérologie (séro-conversions ou montée du taux des anticorps, à 15 jours d’intervalle, lors des complications).Une étude retrospective similaire a été demandée à nos correspondants du Wuhan Union Hospital. 

III) Raisons pouvant expliquer, parfois l’absence, souvent l’hétérogénéité et toujours la grande diversité des signes cliniques observés chez les patients touchés par le virus SARS COV-2

1°) L’absence de signes cliniques

à) effet prophylactique !

Plusieurs catégories de personnes semblent non touchées par le virus ou par ses complications (en dehors du traitement à l’AZI) :

Rappel de l’effet prophylactique de certaines molécules.

Dans le cas ou le patient est traité par HCQ de façon chronique aux doses voisines de celles de l’IHU (de 400 à 600 mg/jour selon les cas), bien avant la survenue de l’infection au covid19, notamment lors de traitements de maladies chroniques (lupus, PCE), la « dose circulante » d’HCQ, la CMI, présente un effet prophylactique lors du contage qui est suffisante pour enrayer la « greffe virale ».

Ce mécanisme prophylactique a été démontré dans plusieurs pays (France, Chine, Italie) sur les patients qui atteints de Maladie Chronique inflammatoire et traités sous Plaquénil (HCQ) au long cours, avaient des taux d’infections et de complications quasi inexistants.

 Cet effet protecteur a aussi été décrit en Chine et au Vietnam suite à l’utilisation de l’Artémisia, plante issue de la médecine traditionnelle chinoise pour traiter le palu, effet prophylactique qui expliquerait le faible taux de circulation virale et de complications dans ces populations (8 morts au Vietnam qui depuis 1974 et le traitement des Vietcongs de la piste HO CHIMINH, ont fait de cette tisane une boisson préventive du palu). Cette plante, cultivée dans de nombreux pays d’Afrique et bue en tisane de décoction, pourrait par cet effet prophylactique expliquer les très faibles taux de mortalité dans ces pays, taux que les structures sanitaires ne peuvent à elles seules justifier.

L’aspect prophylactique de ces deux molécules a aussi été retenu en Europe:

Il est a noter que le Pr Michael P Lisanti et ses confrères de l’université de sheford ****(UK) ont décidé de traiter, à titre prophylactique, tout le personnel hospitalier avec la seule AZI. 

Une étude similaire est en cours actuellement chez le Pr Treluyer à Necker-Cochin pour comparer l’action prophylactique de l’HCQ et de l’AZI sur le personnel soignant : 3 bras de 300 sujets chacun, dont un témoin sans traitement prophylactique).

Un autre anti-paludéen like présente aussi cet effet prophylactique :

Il a été publié une cohorte de 3000 patients atteints de cancer traités sous Bleu de Méthylène (BM: cf Pr Swartz de Strasbourg), molécule à effet anti paludéen-like, agissant comme l’hydroxychloroquine au niveau du PH ribosomal (l’alcalinisation des organelles, lysosomes, empêche la greffe virale). Dans cette cohorte de plusieurs milliers de patients aucun n’est décédé malgré la comorbidité cancéreuse et un seul a été infecté par le Coronavirus. Ces observations nous montrent, comme le précisait D Raoult dans tous ses interviews, qu’il ne faut pas hésiter lors d’épidémies infectieuses émergentes de regarder d’abord ce que l’on a immédiatement « dans le tiroir » avant de lancer de grandes études randomisées, indispensables en temps normal, mais dont les résultats arrivent souvent après la fin « de la guerre » contre l’épidémie d’un nouvel agent infectieux (cf essai Discovery).

b) Les porteurs sains.

Soit on retient la piste génétique, soit celle de l’immunité croisée signalée par de récentes études américaines pouvant expliquer une éventuelle immuno-protection . Cette deuxième piste est crédible si l’on admet,comme nous le pensons, que ce sont des sujets relativement jeunes, en bonne santé ne présentant aucun signe d’IDCP (Immuno Déficience Chronique Partielle), et ne présentant aucun « portage » dans leur microbiote pulmonaire d’agents opportunistes pouvant jouer le rôle de cofacteurs du virus (pas de germes intracellulaires de type CP MP) pouvant amplifier la présence du virus neutralisé par la réaction croisée.

2°) La faible prévalence de la maladie chez les enfants et adolescents.

On sait que le microbiote pulmonaire des enfants, acquis lors de l’accouchement, peut être parfois déterminant dans la « réceptivité à certaines infections, mais n’est pas, de façon générale (en dehors des mucoviscidose), encore colonisé par des « germes intra cellulaires opportunistes ».En effet ces germes se greffent généralement sur des sujets touchés par ce que l’on désigne sous le terme « d’Immuno Déficience Chronique et Partielle ». Ces syndromes d’IDCP se retrouvent généralement chez les sujets âgés, les immunodéprimés spontanés ou médicamenteux, et chez les cas de comorbidité (hypertendus, diabétiques, obèses).

Par contre ces enfants peuvent dans certains cas être classiquement « infectés » de façon aiguë par le Mycoplasma Pneumoniae ce qui, en présence du virus, peut déclencher un Kawasaki : le MP est décrit comme l’agent pathogène le plus fréquemment rencontré dans ces Syndromes.

L’hypothèse du rôle joué par le BCG n’est pas à exclure.

3°) Les pauci-symptomatiques et les pneumopathies non sévères ne justifiant pas une hospitalisation .

Les signes cliniques décrits évoquent bien « une pneumopathie atypique ». Ces cas pourraient être liés à la présence plus ou moins importante de « complices intracellulaires » autres que le MP, exemple d’un Chlamydiae Pneumoniae ou d’une légionelle, n’agissant que sur la réplication virale sans posséder de « super antigènes ». Cela pourrait expliquer les différences de charges virales suivant l’état immunitaire des sujets et suivant « l’effet inoculum «  de la contamination, effet qui joue toujours en balance avec notre système de défense : le potentiel contaminant diffère d’un sujet à l’autre. Le fait que les hommes présentent plus fréquemment des BPCO que les femmes ((60% versus 40%) pourrait expliquer les différences de prévalence du Covid19 selon les sexes. Dès le début de ces signes cliniques, n’ayant aucune information sur « la présence de complices potentiels » le traitement « préventif » à l’Azithromycine nous semble être la bonne solution. Cette modération des effets liés au rôle variable des « co-facteurs »autres que le MP, ainsi que de la situation immunitaire du patient, n’est pas incompatible avec un éventuel effet protecteur d’anti-corps anti-coronavirus issus d’infections anciennes à Corona d’autres biotypes que le Covid 19 : les pathologies décrites étant très variables peu s’expliquer par les origines multifactorielles des conséquences.

4°) Les hospitalisés avec signes de syndrome de détresse respiratoire sans signes d’orage cytokiniques (cf : faible dosage d’IL6).

C’est une variante de la situation précédente avec un ou des co-facteurs aggravés (situation immune, BPCO, effet inoculum, microbiote, co morbidités, complices bactériens, autres que le MP, plus ou moins actifs)

Suivant les facteurs de comorbidité, suivant l’importance de la BPCO, et en présence de « co facteurs intra-cellulaires autres que le MP » ces malades peuvent présenter des signes de détresse respiratoire liées à la propre virulence du virus (dont la réplication est amplifiée par le « complice » : CP) et liées aussi à l’obstruction des voies respiratoires déjà en place et à l’état immun du patient. L’absence de MP n’entraine pas « l’orage cytokinique ».C’est seulement dans ces cas ou l’hyperventilation peut se révéler utile sans avoir besoin de passer à une thérapeutique anticoagulante : d’ou le rôle fondamental du taux d’IL6 qui reste dans ces cas modéré : cas qui peuvent encore expliquer l’effet positif de la bi-thérapie en début de certaines hospitalisations (l’HCQ agit en divisant par 4 le taux des IL6 : voir résultats du Pr Perronne).

A ce stade on peut évoquer le rôle des concentrations de population dans les grandes villes pouvant jouer sur le nombre de patients infectés pour 100.000 h (variable d’une région à une autre) ainsi que la pollution qui semble être un facteur aggravant du degrés des signes cliniques (région Parisienne/Marseille) et parfois de la mortalité car il y a des inter-relations étroites entre pollution/ Asthme/ et portage du MP (voir &5).

A ce stade, le traitement à l’Azithromycine en mono-thérapie, comme le constate le tableau des résultats du Pr Perronne, donne de très bons résultats, et ce avec d’autant plus d’intérêt que l’on ne sait pas réellement, si les malades sont porteurs du complice « détonateur » le MP, et donc s’ils vont s’aggraver ou non (d’ou l’importance du dosage des IL6).

Ces données pourront expliquer que tous les malades hospitalisés n’étant pas porteurs de MP et donc ne faisant pas « d’orage cytokinique » n’auront pas forcement de séroconversion de la sérologie MP, mais par contre permet de comprendre la publication du Wuhan Union Hospitale, qui mentionne que les porteurs d’IgG anti MP ne font jamais de complications liées à « l’orage cytokinique ».

6°) Les Malades hospitalisés (en phase inflammatoire aiguë).

Si les patients sont porteurs du co-facteur possédant « un super antigène », le MP, il y a de fortes chances que l’orage cytokinique se déclenche, ou se soit déjà déclenché (voir dosage des IL6). On arrive un peu tard pour éradiquer le MP, et on est déjà dans la phase immunologique aiguë de la maladie. Est ce que l’AZI peut encore être efficace suivant le taux d’IL6, en complément d’anti inflammatoires puissants (Anti corps anti IL6, corticoïdes, interféron, tocilizumab) et d’anti coagulants préventifs ?: il revient au réanimateur ou au médecin hospitalier d’en juger en fonction du taux d’IL6 et des risques cardiaques non négligeable de la molécule à ce stade de la maladie.C’est notamment dans ces cas ou le taux d’IL6 est élevé (cette cytokine est caractéristique du MP) que l’hyperventilation sera contre-indiquée et que les anticoagulants prévenant les risques de micro-embolies doivent être utilisés.

7°) Les complications post infectieuses avec parfois un effet rebond.

Ces manifestations souvent auto immunes et parfois caractérisées par des signes évocateurs des complications connues du MP, complications complexes liées au dérèglement du système immunitaires. Elles sont dues à l’apparition d’auto anticorps pouvant toucher plusieurs organes dont les poumons avec de développement de fibroses pulmonaires inondant parfois tous les organes avec des micro embolies dues aux atteintes des endothéliums de ces organes, ainsi que des atteintes neurologiques plus ou moins graves. Elles surviendront d’autant plus qu’aucun traitement antibiotique contre le MP n’aura été prescrit antérieurement ou que le MP aura été résistant, ou encore que ce traitement n’aura pas été assez long.

Conclusion

A ce jour :

A l’heure ou il n’existe aucun traitement « curatif » éradiquant le covid19 par une efficacité antivirale probante, il semble urgent surtout dans la phase de « dé-confinement » d’orienter la lutte contre le coronavirus vers un traitement « préventif » à base d’AZI (sur une durée identique au traitement des pneumopathies atypiques soit 10 jours) , et ce d’autant plus que de nouveaux clusters apparaissent, que le conseil constitutionnel vient de retoquer le « tracing » et l’isolement, et que nous ne savons pas si le virus sera de retour en automne 2020.

En conclusion nous pensons que le traitement « préventif » des complications du coronavirus par l’Azithomycine, lié à son action létale sur le Mycoplasma Pneumoniae (et sur beaucoup d’intra cellulaires), est à appliquer d’urgence et ce dès le début des premiers symptômes si l’on souhaite un « dé-confinement sécurisé » ou à l‘automne prochain, si le virus est toujours présent. Cette recommandation devra être nuancée dans les pays ou le MP est souvent résistant aux macrolides.

A l’avenir :

Dans l’attente d’un éventuel vaccin il va falloir s’habituer à « vivre avec le virus »!

Normalement, si un traitement prophylactique peu toxique est donné aux sujets à risque pour prévenir « la greffe du virus » et si un traitement préventif se pratique chez les tout-venant dès le début des premiers symptômes, avec un antibiotique approprié actif sur les germes intra cellulaires (cf résistances du MP), le nombre de cas de complications, dans les situations décrites ci-dessus, devrait être très faible (cf étude Pr Perronne). Il devrait se limiter aux décès incontournables (liés aux comorbidités et à l’âge) observés dans les épidémies de grippe malgré la vaccination.

L‘immuno protection acquise lors de ces premiers contact avec le virus semble d’après les premiers résultats donner des anti-corps « neutralisants » de durée suffisante pour attendre un éventuel retour saisonnier du virus et sera toujours plus efficace que celle d’un vaccin qui dépendra toujours de  « l’antigène candidat » choisi. L’utilisation d’un vaccin devrait dans ce contexte se limiter aux personnes à risque dans le cas ou les molécules prophylactiques sont jugées trop toxiques.

Dans tous les cas cette piste de la « coopération bactéries/virus » pourra apporter un plus dans le cadre des viroses respiratoires émergentes ou le rôle de co-facteurs bactériens pourraient être décelés justifiant le traitement « préventif » des complications des « pneumopathies atypiques » par un antibiotique, soit pour des « sur-infections » (Pneumocoque, Haemophilus, Pyocyanique, Staphylocoque Auréus » , soit pour des « co-infections coopérantes » (Mycoplasmes, chlamydiae, X?) (10).

 Concernant le choix de l’antibiotique préventif de ces complications liées aux intra cellulaires il faudra tenir compte de la prévalence des résistances selon les pays : si cette résistance du MP aux macrolides (AZI) est relativement faible en France par contre elle est de 26% en Italie et de plus de 80% en Asie : l’alternative appliquée sera alors basé sur l’utilisation d’un autre macrolide ou des cyclines.

*Claude Escarguel, Gérard Papierok (institut Pasteur Lille), Gérard Pautrat ancien adjoint du Pr Chermann co découvreur du SIDA
**Philippe Lepere (OMS geneve), Corinne Pélissier (chercheuse en R&D chez Virbac)

1 – «Les Bactéries anaérobies, ces inconnues du microbiote pulmonaire», Guilloux, Lamoureux et Héry-Arnaud. Médecine/Sciences2018 ; 34: 253-260 Dossier thématiquesur le microbiote pulmonaire par Geneviève Héry-Arnaud dans La Revuedes Microbiotes n° 12, novembre 2018. https://www.larevuedesmicrobiotes.fr/numeros/12.

2 – voir les co infections dans le sida (nombreux textes sur la co infection)

-Dr Lo chef géographic pathology division Département of infectius and parasitic desease pathology.

3–  Arguments sérologiques en faveur d’un mycoplasme dans la genèse du sida

Sophie Chamaret

Unité d’oncologie virale Institut Pasteur (Paris) v2)Mycoplasma Infection of Cell Cultures pp 135-150| Cite as

lMycoplasma-Cell Culture-Virus Interactions: A Brief Review

lAuthors lAuthors and affiliations

Michael F. Barile MarionW.Grabowski

4 – Les infections à Mycoplasma pneumoniae de l’adulte : étude rétrospective de 2010 à 2012 au CHU de Bordeaux Beesham Mohit

To cite this version: desccriptions des complications liées au MP

Beesham Mohit. Les infections à Mycoplasma pneumoniae de l’adulte : étude rétrospective de 2010 à 2012 au CHU de Bordeaux. Médecine humaine et pathologie. 2014. dumas-01081698

5 – j.jacc.2020.03.031.full-1.pdf

6 – Pre print IHU : Early diagnosis and management of COVID-19 patients: a real-life cohort study of 3,737 patients, Marseille, France

 -Gestion du COVID-19 au Nouveau-Brunswick: Première Étape Franchie avec succès

 – 2020.04.15 journal manuscript final .pdf Rodrigo esper

  – étude du Pr Perronne de garches d) cohorte compassionnelle du collectif  « laissons les médecins prescrire »

7 – Témoignage (mail) du 1° médecin Mosellan (D G) contacté :

Bonsoir , j’ai répertorié 3 79 cas de Covid dans ma patientèle depuis le début de l’épidémie , j’ai eu 2 hospitalisations (ressorties rapidement ) et 0 décès , tous ont eu azithromycine + zinc dés les premiers symptômes

Docteur sans nom car menacé par le conseil de l’ordre et par l’ANSM s’il communiquait ses résultats !!!

8 – https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.12.20060079v1

9 – https://www.healtheuropa.eu/azithromycin-prevent-nhs-workers-developing-covid-19/99271/

10 –  Chastel 1995_ articles_ Links and interactions between Mycoplasma and virus.

MP et grippe

https://books.google.fr/books? id=GCAQBAAAQBAJ&pg=PA246&lpg=PA246&dq=interactions+entre+mycoplasma+et+virus&source=bl&ot s=oD9JgvR1Ko&sig=ACfU3U2vffSzDxM3EyFPyGPzNcOuLLq19A&hl=fr&sa=X&ved=2ahUKEwjnzMHQman pAhWOkhQKHa7hBS4Q6AEwBnoECAsQAQ#v=onepage&q=interactions%20entre%20mycoplasma%20et %20virus&f=false