Approches prophylactiques, préventives et curatives de l’infection à Covid-19

Rappel :

Cette nouvelle épidémie se caractérise par deux phases :

• La phase virale, phase pendant laquelle le virus s’installe dans l’organisme, prend possession du terrain et se réplique : dans le même temps, comme toutes les viroses pulmonaires, le virus par sa virulence diminue les défenses locales (IgA sécrétoires, macrophages et lyse lymphocytaire) et favorise ou réveille des opportunistes du microbiote pulmonaire.

• La phase inflammatoire avec son « orage cytokinique » et toutes ses conséquences physiopathologiques diverses et complexes.

Sachant que 85 % des personnes infectées ne manifestent que des signes bénins ne nécessitant pas d’hospitalisation, on distinguera deux maladies : l’atteinte virale (la colonisation de l’appareil respiratoire par le virus) qui peut en rester à ce stade chez ces 85 %, puis l’atteinte inflammatoire chez les 15 % de malades non traités et/ou traités mais présentant des comorbidités (atteinte liée aux conséquences de cet orage cytokinique dont les raisons du déclenchement sont en cours d’élucidation)

L’approche thérapeutique sera variable selon la phase dans laquelle se situe le malade, mais avant d’être malade, l’approche prophylactique est importante car nous devons tout mettre en œuvre pour « prévenir l’apparition et le développement de la maladie » c’est ce qui est désigné sous le terme de prophylaxie : la médecine préventive est toujours préférable à la curative.

1°) L’approche prophylactique.

A) La première, la plus efficace mais non encore à notre disposition est « l’utilisation d’un vaccin ».

B) D’autres approches tentent de maintenir les individus à distance du virus : ce sont les mesures de confinement, les masques, et la distanciation physique/ en plein pic épidémique ; elles peuvent être utiles pour ne pas saturer les hôpitaux mais ne peuvent durer trop longtemps sans perturber tant nos relations sociales que notre activité économique.

C) Des molécules ont montré, involontairement (c’est une conséquence et non un objectif) leur capacité à « empêcher la greffe du virus dans notre organisme » : ce sont tous les anti-paludéens ou des molécules ayant un « effet anti-paludéen like ».

• La chloroquine dans les pays ou sévit le Palu (voir la faible contamination en Afrique).

• L’hydoxychloroquine (plaquénil) utilisé comme immuno-modulateur dans les maladies chroniques de type Lupus ou Polyarthrite rhumatoïde.

• Le bleu de Méthylène (qui comme la chloroquine agit par une modification du pH au niveau des endosomes).

• L’Artémésine, principe actif issu d’une plante l’Artémesia cultivée à Madagascar, est largement utilisée par la médecine traditionnelle chinoise. Elle est connue et réputée pour avoir été envoyée par Mao Tsé Tong aux troupes de Hô chi Minh afin d’éviter qu’elles soient décimées par le palu lors de la
traversée du Laos lorsqu’elles venaient de Chine avec le gros matériel par la piste Hô chi Minh. Il faut savoir que la « tisane d’artemésia » a été utilisée par 85 % de la population chinoise et vietnamienne durant l’épidémie du Covid, raison, plus que le mensonge suspecté par les Occidentaux, qui pourrait expliquer la très faible mortalité tant en Chine qu’au Vietnam : l’organisme, imprégné de cet antipaludéen, n’autorise pas la greffe du virus de la même façon que le Plaquénil chez les malades soignés pour des maladies chroniques.

Ces molécules, par leur « effet repoussoir » de la « greffe virale » lié à leur présence dans l’organisme avant le premier contact avec le virus, ont un effet prophylactique constaté par de nombreuses observations :
⁃ L’observation par le Pr Schwartz, oncologue à Strasbourg, concernant 3 000 patients atteints de cancer et traités au BM, molécule ayant les mêmes mécanismes d’action que l’hydroxychloroquine (alcalinisation des endosomes et action sur les récepteurs ACE2 empêchant les virus de pénétrer dans les cellules), ne signale qu’un seul patient touché par le virus, patient au demeurant non décédé.
⁃ Parmi tous les malades atteints de maladies chroniques auto immunes (Lupus, etc..) et traités depuis très longtemps par le « Plaquénil » ou hydroxychloroquine, un chiffre infinitésimal (allant de 0 % à 0.2 %) sont touchés par le virus selon les données de la CNAM.
-Il y a dans la littérature l’expérience du Renmin Hospital de Wuhan qui, sur 80 patients lupiques sous hydroxycloroquine, ne signale aucun cas d’infection ou de symptômes courants alors que parmi la population normale de malades non traités, les chiffres sont 15 % présentant des signes graves et 6 % nécessitant une réanimation (avec 2 % décès).
⁃ D’un autre côté, Johanna Clouscard, présidente de « lupus France » association ayant recueilli des informations sur plusieurs milliers d’adhérents ne signale qu’un seul cas de malade atteint par le COVID 19.
⁃ Une avalanche de témoignages allant dans cette direction (cf recueil de données en cours avec la participation d’Irène Pico de l’AFPRIC, et du Dr Fabien Gysels avec le syndicat des dermato vénérologues, etc….) affluent tous les jours pour illustrer l’effet protecteur vis-à-vis des complications de l’infection à COVID19 lorsqu’ils sont sous plaquénil.

Concernant la toxicité du Plaquénil, si chère à Mme Bachelot qui a tétanisé la France entière, les données de la CNAM sont arrivées le vendredi 10 avril. Résultat : prés de 4 millions de boîtes de Plaquénil (hydroxychloroquine) ont été vendues en France entre le 1er janvier 2017 et le 31 décembre 2019 : « En 3 ans, 2 décès ont été rapportés, dont un cas dans le cadre d’une intoxication médicamenteuse chez un sujet prenant 6 psychotropes en plus de l’hydroxychloroquine ».

On pourrait imaginer, dans l’attente d’un vaccin qui pourrait être comme l’essai Discovery une « Arlésienne », que l’une de ces molécules, la moins toxique sur des traitements à long terme, puisse être utilisée dès l’automne prochain (personne ne sait si le Covid va revenir ou non) à titre prophylactique chez les sujets à risque (diabétiques, hypertendus, obèses, personnes âgées etc…).
Le reste de la population se contentera de prendre « à titre préventif » des complications et ce dès le début des premiers symptômes de l’Azithromycine, le meilleur candidat au regard du rapport bénéfices/risques dans la « prévention » des complications (voir & ci-dessous).

Prophylaxie envisageable chez les sujets à risques et prévention des complications chez les autres dès les premiers symptômes, risquent de calmer les ardeurs spéculatives des gros laboratoires pharmaceutiques se jetant sur le vaccin « comme la misère sur le pauvre ».

2°) L’approche « préventive »

Étant donné qu’il n’y a pour le moment aucun antiviral, à proprement parler, c’est-à-dire suffisamment actif sur le virus pour l’éradiquer, nous emploierons les termes « préventifs » et « curatifs » non pas à propos du virus lui-même mais à propos de ses complications.

Les premières propositions pour « traiter » ce virus ont été publiées par les Chinois, les premiers touchés, et ont porté sur la Chloroquine et sur certains antiviraux connus pour avoir été utilisés dans d’autres épidémies virales. La piste des antiviraux (SIDA, etc.) ayant été décevante, seule celle de l’hydroxychloroquine a été retenue avec des observations discordantes suivant la phase de l’utilisation au cours de laquelle l’HCQ a été utilisée : c’est ce biais qui a faussé toutes les interprétations et qui a servi aux anti-Raoult de s’opposer à son protocole. Le plus bel exemple de mauvaise foi fut la citation d’une étude américaine (Magagnoli) par le ministre de la Santé français au Sénat : outre le fait que l’HCQ était administrée à des GI en fin de vie présentant une lymphopénie telle que rien ne pouvait les sauver, mais la cerise sur le gâteau est la cohorte témoin utilisée : 31 % avaient de l’AZI, molécule qui se révèle nous allons le voir plus efficace que l’HCQ, (pas étonant que l’HCQ donnait plus de morts que le groupe témoin). C’est le non respect des phases de prescription et souvent le non respect de l’ensemble des deux molécules qui a conduit à des polémiques entre les anti-Raoult et les pro-Raoult (Discovery et hycov en sont les meilleurs exemples).

Cette molécule, l’HCQ, connue pour son activité immunomodulatrice et antivirale (cf travaux de Didier Raoult) a d’abord été utilisée seule. Suivant le stade de l’infection elle a pu se révéler :
⁃ Peu active au tout début de l’infection, ou l’effet anti inflammatoire, généralement contrindiqué (cf AINS) à cette phase de la maladie, était contre-productif face à son activité anti virale. Beaucoup de publications démontrent le peu de résultats probants dans son utilisation sans l’AZI.
⁃ Elle se révèle plus efficace au stade inflammatoire par cet effet immuno-modulateur ou son utilisation peut être parfois nécessaire mais sera toujours insuffisante pour s’opposer à « l’orage cytokinique ».

Heureusement pour la suite de l’histoire qui est en train de s’écrire, Didier Raoult et l’équipe de l’IHU Méditerranée ont eu la bonne initiative de l’associer à un antibactérien, dont l’utilisation, dans la prévention des surinfections pulmonaires des viroses respiratoires, est assez classique. Leur démarche, celle qui aurait du être appliquée partout en France (tester, tester, tester, puis traiter, traiter, traiter et isoler) a permis de sauver près de 50 % de patients de la mort. Même s’il s’est trompé sur la molécule miracle (l’AZI et non l’HCQ) on lui sera toujours reconnaissant d’avoir ouvert une piste qui nous aura permis de rectifier le tir : sans lui, sans son tableau de la chute de la charge virale la piste d’une coopération bactérie/virus n’aurait pas pu être ouverte.

En effet, leur première publication, étudiant la chute de la charge virale des patients traités, montre une chute modérée par l’Hydroxychloroquine (HCQ) seule, mais une chute brutale dès l’addition de l’Azithromicine (AZI).
Ce phénomène a immédiatement attiré notre attention car les propriétés antivirales supposées de l’AZI ne pouvaient, à elles seules, provoquer cette chute brutale. Ce ne pouvait pas être non plus par ses propriétés immunomodulatrices car justement, comme pour l’HCQ, ces propriétés sont
contreproductives, comme pour tous les AINS dans cette phase ou justement les réactions inflammatoires sont nécessaires pour lutter, dans cette première phase, contre une agression virale ou bactérienne.

Immédiatement nous nous sommes posé la question suivante : ne serait pas ce par son effet anti-bactérien que ce phénomène, lié à l’efficacité de l’AZI, s’observe ? Nous nous sommes alors rapportés à nos travaux antérieurs qui avaient démontré in vitro, pour une première fois (d’ou le dépôt d’un brevet EP0649473B1), une coopération bactérie/virus, et ce dans le cadre d’une collaboration avec le Pr Montagnier dans sa recherche des cofacteurs du SIDA (il incriminait le Mycoplasma Pénetrans). Ces travaux brevetés montraient que certaines bactéries (des Mycoplasmes) pouvaient coopérer avec des virus à RNA (le Virus Syncytial Respiratoire : le RSV) et provoquer une « amplification de la réplication virale ». Cette hypothèse de cofacteurs dans la charge virale du virus HIV a été confirmé par notre équipe « in vivo » en Afrique dans le cadre de la transmission materno-foetale du virus. Ce « flash back » était d’autant plus pertinent que le Mycoplasme à tropisme pulmonaire, le Mycoplasma Pneumoniae (MP), est doté d’une protéine de surface la protéine P1 capable de Provoquer des orages cytokiniques et même parfois des syndromes de Kawasaki chez les enfants.

À ce stade une première pièce d’un Puzzle venait d’apparaitre et apporter les premiers arguments du rôle préventif de l’AZI.

Puis ce fut le tour des médecins de ville du Grand Est de faire avancer la piste des cofacteurs : privés par le gouvernement de leur liberté de prescrire l’HCQ, ils se sont reportés sur une mono-thérapie à base d’AZI /zinc. Et là oh surprise !! Le premier médecin que nous avons contacté, mentionnait sur 378 patients Covid traités (confirmés PCR ou fortement suspectés : c’est le plus gros foyer de l’épidémie) 2 hospitalisations (sorties rapidement) et aucun décès !!

Serait-ce lui le médicament miracle (mot employé par les persifleurs de Didier Raoult alors que lui-même n’a jamais employé ce terme) ?

Sur le recueil des données des autres médecins que nous avons pu compiler, soit 700 malades, traités en mono-thérapie et ce dès les premiers symptômes, les résultats sont identiques, à deux co-morbidités concomitantes près qui, comme pour la grippe, ne pouvaient être récupérées. Il ne nous est pas permis de signaler les noms de ces médecins, dont nous avons compilé les traitements, car il leur a été vivement conseillé, par le conseil de l’ordre et par l’ANSM, de ne pas évoquer ces bons résultats !!! Ces messieurs attendent encore les résultats de l’essai Discovery, essai réalisé en milieu hospitalier et donc non superposable a un effet « préventif » qui normalement doit être entrepris dès le début des premiers symptômes : période ou les patients ne sont visibles que par les seuls médecins de ville !

Mais pourquoi ces médecins avaient ils statistiquement de meilleurs résultats que ceux obtenus par la bi-thérapie de l’IHU de Marseille ?
Notre réponse est claire : l’HCQ présente au tout début de l’infection un effet anti-inflammatoire contre-productif ! Si l’équipe de l’IHU avait, comme l’a fait récemment le Pr Perronne, un quatrième bras avec l’AZI seule, elle aurait constaté cet effet contre-productif par rapport à l’efficacité de l’AZI en monothérapie.
Cette action « préventive » très efficace d’un antibiotique pour « prévenir » la survenue des complications nous a rappelé, comme le dit Didier Raoult, la grippe Espagnole, pour laquelle 90 % de morts étaient dus à l’absence, à cette époque, d’antibiotiques pouvant s’opposer aux surinfections bactériennes.
Dans notre cas, il s’agirait plus d’une co-infection que d’une sur-infection. La virulence du virus réveillant des opportunistes quiescents. D’autres travaux ont confirmé notre piste d’un (ou peut-être de plusieurs) « complice » du Covid, sensible aux macrolides (AZI).

En effet, le « juge de paix » nous a été apporté par une récente étude chinoise du Wuhan Union Hospital***, avec qui nous sommes en contact, étude qui constate de son coté une différence dans l’évolution des complications entre un groupe de patients portant des anticorps IgG anti Mycoplasma Pneumoniae (des patients antérieurement infectés mais actuellement protégés) et un groupe n’ayant pas ces anticorps pouvant donc être potentiellement co-infectés par le « complice » suspecté qui souvent est présent, à bas bruit, dans notre microbiote pulmonaire.

Outre le fait que les seconds présentent des lymphopénies beaucoup plus importantes laissant présager une plus grande réceptivité infectieuse, ils ont constaté qu’aucun patient ayant ces anticorps n’avait développé des complications : 0 % de complications versus 15 % sur des cohortes des patients français non traités : voilà un joli titre de film « le patient Français » !!!

On retrouve dans ces « effets préventifs » des anticorps IgG anti-mycoplasma pneumoniae le même effet préventif que celui de l’AZI, molécule antibiotique connue pour neutraliser l’action suspectée du « catalyseur », le MP, dans l’explosion cytokinique. L’étude chinoise qui compare les formules sanguines des patients avec ou sans Anticorps MP, montre chez les patients ayant une sérologie négative une augmentation des polynucléaires neutrophiles (de la responsabilité du MP) et une diminution des lymphocytes (du au Covid) : constatation beaucoup plus en faveur de la responsabilité d’une bactérie que d’un virus non sur-infecté. Contrairement, les patients ayant des sérologies MP positives ont une formule typique des infections virales non sur-infectées (augmentation des lymphocytes et diminution relative des polynucléaires neutrophiles).

En contact avec cette équipe chinoise, comme avec d’autres virologues et infectiologues français (Marseille, Versailles), nous nous proposons d’affiner cette implication du « complice » potentiel, en recherchant les IgM et une séroconversion chez des patients ayant présenté des complications (surtout chez les enfants présentant des signes voisins du syndrome de Kawasaki).
Nous n’éliminons pas la responsabilité d’autres bactéries intra cellulaires du microbiote pulmonaire, réputées sensibles aux macrolides, mais nous n’avons aucune preuve formelle à l’heure actuelle de leur implication, comme nous n’éliminons pas non plus le rôle des récepteurs ACE2 dans les complications survenant chez des malades présentant les comorbidités signalées : suivant les terrains (obèses, diabétiques, hypertendus) : les co-facteurs peuvent être différents ou parfois concomitants.

Cette étude Chinoise nous conforte dans l’une des pistes des co-facteurs et surtout ce qui est essentiel pour l’avenir dans la piste « préventive » de l’AZI.

3°) L’approche curative.

Là aussi nous devons nuancer le stade des complications. Un malade arrivant à l’hôpital en début de détresse respiratoire n’aura pas le même traitement qu’un malade hospitalisé en réanimation.

A) Au stade début de détresse respiratoire, avant le passage en réa, l’inflammation débute violemment et le co-facteur encore actif amplifie le processus qui à ce stade peut encore être arrêté. C’est la que prend toute sa valeur le travail du Pr Perronne, qui comme nous (je dis nous, avec Didier Raoult car nous sommes trois a nous être obtinés) n’a pas voulu céder aux mépris des « savants académiques » des plateaux de télé.

Que nous montre la seule étude (voir tableau des résultats) randomisée cohérente de l’HCQ du Pr Perronne qui a eu la bonne idée de mettre dans une cohorte témoins les patients traités par la seule AZI : il est à signaler que les taux de mortalité sont ceux de patients graves hospitalisés.

1- Que comme le précisait Didier Raoult la bi-thérapie est très utile dans le traitement des patients atteints par le Covid : c’est dans cette phase du début de la phase inflammatoire quand le système immunitaire se dérègle, après la phase virale que cette association est la plus utile : sur 45 malades traités en bi-thérapie seuls quatre patients ont nécessité un passage en réanimation avec 1 seul mort, versus 14 patients en réa et 9 morts sur la cohorte des 51 patients non traités (surnommés : les « patients français » en l’honneur de ceux qui ont interdit aux médecins de ville de traiter avec HCQ). L’HCQ qui est très efficace comme immuno modulateur – c’est pour cette raison qu’elle est prescrite dans les maladies chroniques – joue son rôle contre l’inflammation pendant que peut-être (nous allons le voir plus loin) l’AZI jouerait encore son rôle antibactérien.
Si avec de tels résultats Didier Raoult ne reçoit pas des excuses publiques vis-à-vis de ses persifleurs, c’est qu’il n’y a pas de justice !!

2- Par contre, cette étude nous montre une deuxième observation capitale pour notre hypothèse de co-facteur. L’AZI en mono-thérapie donne, dans cette phase du début de « l’orage cytokinique », une efficacité très proche de la bi-thérapie. À ce stade deux seules hypothèses peuvent l’expliquer :
⁃ Soit l’AZI est aussi anti-inflammatoire que l’HCQ à ce stade de la maladie, ce qui n’a jamais été décrit comme tel.
⁃ Soit c’est plutôt sa classique activité anti bactérienne contre le MP (et peut-être d’autres co facteurs sensibles aux macrolides) qui continue à neutraliser l’effet « catalyseur » de l’inflammation.

C’est cette observation qui nous conforte : 
– Dans l’effet « préventif » complet de l’AZI (dans la mesure où l’on ne tombe pas sur des souches résistantes aux macrolides : comme il en existe beaucoup en Asie, les divergences dans les conclusions de cet effet « préventif » pourront varier selon les pays : dans de telles situations l’alternative « cyclines » est recommandée.
– Dans la piste du (ou des co-facteurs) sensibles aux traitements antibiotiques des pneumopathies atypiques : piste pouvant aussi être extrapolée sur certaines sur-infections grippales (à voir dans le futur).

B) À un stade plus avancé de l’orage cytokinique (en réanimation), il semble que l’usage de molécules anti inflammatoires puissantes ou d’anticorps anti interleukines notamment 6 (celle relarguée principalement par le MP), associées à des anticoagulants (voir effets liées à des coagulopathies : micro-embolies, atteintes des endothéliums) sont utilisées pour éviter le décès des patients. À ce stade, nos compétences de microbiologistes cèdent le pas à celles des immunologistes et des réanimateurs.

Conclusion 

Nous voyons donc que pour un « dé-confinement sécurisé » ou si à l’avenir de surcroît le virus nous refait une visite cet automne, nous avons un arsenal assez complet et ce grâce à des personnes qui n’ont pas voulu « capituler » comme certains « pétainistes » (Raoult dixit) qui se sont contentés de critiquer sur tous les plateaux télé sans proposer d’alternative au protocole de l’IHU si ce n’est « il est urgent d’attendre ». Cet arsenal que nous proposons en ayant toujours soutenu le travail de l’IHU est le suivant :

• La prophylaxie pour les personnes à fort risque (être imprégné d’une molécule prophylactique citée plus haut avant la rencontre avec le virus) : cf **** AZI utilisée en GB pour le personnel hospitalier.- la « prévention des complications » par la mono-thérapie AZI/zinc (ou cyclines) pour toutes les autres personnes emmenées à rencontrer le virus et à être traitées dès le début des symptômes : ils seront ainsi immunisées (à durée non connue) sans risques.

• L’activité « curative » de la bi-thérapie en association avec d’autres anti inflamatoires si le malade n’a pas pu être traité en mono-thérapie dès le début des symptômes et si la détresse respiratoire prise rapidement nécessite un début d’hospitalisation.

• Un traitement spécifique des malades en réanimation qui ne relève pas de nos compétences mais dont les réanimateurs, par l’expérience acquise, ont pu établir des recommandations précises.